Zespoły niedoboru testosteronu – hormonalna utrata męskości

Testosteron jest hormonem płciowym męskim, produkowanym w przeważającej ilości w tzw. komórkach Leydiga w jądrach. Testosteron produkowany w jądrach odpowiada za 98% całkowitej aktywności testosteronu we krwi.

U kobiet rozkład produkcji testosteronu jest odmienny – 25% pochodzi z jajników, 25% ma źródło nadnerczowe i aż 50% powstaje w wyniku przemiany słabszych androgenów w testosteron w tkankach np. tkanki tłuszczowej. U chłopców poziom testosteronu do czasu rozpoczęcia dojrzewania płciowego jest bardzo niski. Budowa i skład ciała w wieku dziecięcym jest podobny u dziewczynek i chłopców. Dopiero w okresie dojrzewania płciowego ilość produkowanego w jądrach testosteronu wzrasta kilku lub kilkunastokrotnie.

Budowa i skład ciała ulega zmianie na typowo męski. U dojrzewającego chłopca ujawniają się stopniowo wszystkie działania biologiczne jakie wywiera na ludzki organizm testosteron m.in. zwiększenie owłosienia na całym ciele, stopniowe zmniejszenie owłosienia na głowie, trądzik, rozrost tkanki mięśniowej, spadek tkanki tłuszczowej, wzrost masy kostnej oraz dynamiczny przyrost wysokości ciała, wzrost długości tułowia, wzrost objętości jąder, pomarszczenie skóry moszny, wzrost długości prącia, zmiana barwy głosu, zachowania agresywne, wzmożenie popędu płciowego. W morfologii krwi wzrasta ilość krwinek czerwonych, PSA produkowany przez prostatę staje się oznaczalny we krwi. Za część wymienionych powyżej efektów biologicznych odpowiada testosteron, a za część silniejsza pochodna testosteronu- dihydrotestosteron.

Niezwykle rzadkie zaburzenia enzymatyczne przemian androgenów u mężczyzn (np. defekt konwersji testosteronu w dihydrotestosteron) pozwoliły dokładnie określić za jaki zespół przemian odpowiedzialny jest testosteron, a za jakie dihydrotestosteron. W męskim organizmie produkowana jest też niewielka ilość hormonu płciowego żeńskiego tj. estradiolu. Estradiol powstaje w przemianie enzymatycznej testosteronu do estradiolu za pomocą enzymu aromatazy. Liczne badania naukowe dostarczyły interesujących informacji na temat fizjologii androgenów. Okazuje się, że testosteron dopiero po przemianie w estradiol wpływa na różne obszary mózgu, a także na zarastanie płytek wzrostowych kości, hamując dalszy wzrost wysokości ciała. Estradiol produkowany w nadmiarze u mężczyzny wpływa niekorzystnie na metabolizm i jest przyczyną schorzeń sercowo-naczyniowych. Taka sytuacja ma miejsce u mężczyzn otyłych, ponieważ nadmiernie rozwinięta tkanka tłuszczowa bardzo sprawnie metabolizuje testosteron w estradiol.

Warto wspomnieć w tym miejscu o lokalnej nadmiernej produkcji estradiolu u mężczyzny np. w sutku. U niektórych mężczyzn enzym aromatazy jest genetycznie uwarunkowany do lokalnej nadmiernej aktywności w sutku, prowadząc do tzw. ginekomastii u mężczyzny, pomimo prawidłowego poziomu testosteronu i estradiolu we krwi. Testosteron krąży we krwi związany z albuminami oraz białkiem wiążącym hormony płciowe SHBG. Białka transportujące stanowią rodzaj magazynu dla hormonu, uwalniając go w danej tkance w zależności od bieżących potrzeb. Wolna postać testosteronu, biologicznie czynna, stanowi niewielki odsetek całkowitej ilości testosteronu (ok. 10 %). Frakcja związana z albuminami określana jest wraz z frakcją wolną, jako testosteron biodostępny. Uwalnianie z połączeń z albuminą jest niemal natychmiastowe. Frakcja związana z SHBG jest trudno dostępna. Białko SHBG budzi szczególne zainteresowanie medycyny oraz dopingu sportowego. Istnieje szereg zaburzeń endokrynologicznych podwyższających lub obniżających stężenie SHBG. Wzrost stężenia SHBG wiąże więcej wolnego testosteronu i tym samym mniej dociera go do tkanek np. tkanki mięśniowej. Odwrotna sytuacja ma miejsce w przypadku spadku stężenia SHBG. W dopingu sportowym zastosowanie niektórych anabolików powoduje obniżenie stężenia SHBG, dostarczając dodatkową pulę testosteronu dla tkanki mięśniowej. Produkcja testosteronu w jądrach jest sterowana przez hormony przysadki mózgowej, a ta z kolei przez hormony podwzgórza. Hormon podwzgórza (GnRH) stymuluje przysadkę do produkcji prze nią LH lub FSH. FSH odpowiada za spermatogenezę jądrową (produkcja plemników), ale też za lokalną produkcję białka ABP w jądrach. Białko ABP odgrywa istotną rolę w spermatogenezie i zaburzenia w produkcji tego białka nabierają szczególnego znaczenia w pojawieniu się efektów ubocznych w dopingu anabolicznym, o czym mowa poniżej. LH stymuluje komórki Leydiga do produkcji testosteronu. Pełna tzw. oś gonadalna (podwzgórze-przysadka-jądra) funkcjonuje na zasadzie wzajemnej regulacji. Jeśli np. jest za dużo testosteronu we krwi to podwzgórze obniża produkcję GnRH, a przysadka FSH i LH i na odwrót.

Niedobór testosteronu w okresie dojrzewania

Niedobór testosteronu w okresie dojrzewania może być wynikiem licznych zaburzeń rozwojowych lub genetycznych. Przyczyn należy szukać w poszczególnych piętrach osi gonadalnej. Uszkodzenie podwzgórza może być spowodowane guzem np. craniopharyngoma, ale może mieć podłoże genetyczne np. zespół Kallmana (brak GnRH i często upośledzenie węchu). Uszkodzona może być również z różnych powodów przysadka mózgowa. Wreszcie defekt może dotyczyć najniższego piętra tej osi, czyli jąder. Dość częstym zaburzeniem genetycznym jest zespół Klinefeltera. Patologia polega na obecności 2. chromosomów żeńskich i 1. chromosomu męskiego (u zdrowych mężczyzn występuje po jednym chromosomie męskim i żeńskim). Opisane powyżej patologie posiadają wspólny mianownik w postaci różnego stopnia niedoboru testosteronu. Zaburzone są proporcje ciała (dolna znacznie dłuższa od górnej części ciała), tworząc tzw. sylwetkę eunuchoidalną. Stosując testosteron zewnętrzny można skorygować zaburzone proporcje, w niektórych przypadkach wyindukować dojrzewanie płciowe, a nawet przywrócić płodność.

Niedobór testosteronu w średnim wieku – andropauza

Po 45. roku życia produkcja testosteronu u niektórych mężczyzn zaczyna się systematycznie obniżać. Problem ten może dotykać nawet do 10% męskiej populacji. Przyczyny tego spadku nie zostały jeszcze do końca wyjaśnione. Natomiast medycynie są doskonale znane efekty tego niedoboru, do których należą m.in. spadek sił witalnych, spadek napędu, znużenie, zmęczenie, bóle kostno-stawowe, spadek popędu płciowego, zaburzenia wzwodu, wzrost tłuszczowej masy ciała, ubytek tkanki mięśniowej, utrata tkanki kostnej, wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego czy cukrzycy. W przypadku obecności opisanych powyżej objawów klinicznych należy potwierdzić rozpoznanie laboratoryjnie, oznaczając poziom testosteronu we krwi. Jeśli poziom oscyluje wokół dolnej granicy lub poniżej, to wespół z objawami klinicznymi pozwala postawić rozpoznanie zespołu niedoboru testosteronu i włączyć terapię substytucyjną. Istota andropauzy, jak i sposób jej leczenia łudząco przypomina postępowanie w menopauzie – w pełni uznanym już zaburzeniu endokrynologicznym u kobiet w średnim wieku.

Substytucja testosteronowa może odbywać się drogą doustną, domięśniową, przezskórną czy dożylną. Na rynku występuje mnogość różnych preparatów zawierających testosteron. Na szczególną uwagę zasługuje jednak droga domięśniowa czy w postaci żelu. Najmniej przyjazną jest droga doustna – istnieje tylko jeden związek naturalnego testosteronu podawany doustnie (undecylenian). Ogólnie testosteron podawany doustnie słabo się wchłania z przewodu pokarmowego, jest szybko metabolizowany przez wątrobę zaraz po wchłonięciu z przewodu pokarmowego. Lecząc substytucyjnie zespół niedoboru testosteronu należy prowadzić okresową kontrolę urologiczną oraz powtarzać cyklicznie morfologię.

Niedobór testosteronu w dopingu anabolicznym

Zjawisko bardzo powszechne w polskich realiach, co więcej powikłania po dopingu anabolikami są często bardzo poważne, przedłużające się w czasie i dotykają wielu różnych sfer. W sferze mentalnej to przede wszystkim ostry zespół abstynencyjny po nagłym odstawieniu anabolików, stopniowo przechodzący w utrwalone zaburzenia depresyjne lub afektywne. W sferze fizycznej, to zanik jąder, niepłodność, poważne uszkodzenie wątroby, kardiomiopatie posterydowe serca, kruchość budowanych mięśni i przede wszystkim aparatu łącznotkankowego w połączeniach kostno-stawowych i naczyniach krwionośnych, grożących łatwym zerwaniem ścięgien, torebek stawowych czy spowodowaniem krwotoku. Większość sterydów anabolicznych silnie blokuje wyższe piętra osi gonadalnej tj. przysadkę i podwzgórze, co skutkuje gwałtownym spadkiem stężenia testosteronu we krwi w przypadku zbyt szybkiego odstawienia tych sterydów. Pojawia się z reguły silnie wyrażony zespół abstynencyjny objawiający się niepokojem, osłabieniem, nudnościami, bólami głowy, dreszczami, kołataniem serca, bólami mięśniowymi, wzrostem ciśnienia krwi.

W leczeniu tej ostrej fazy stosuje się klonidynę, karbamazepinę, a w USA połączenie buprenorfiny z kwasem walproinowym. Po przejściu w fazę przewlekłą w postaci zaburzeń depresyjnych lub afektywnych zastosowanie znajdują zwrotne inhibitory wychwytu serotoniny np. sertralina lub paroksetyna. Niskie stężenie testosteronu może utrzymywać się różnie długo, od kilku tygodni do kilkunastu miesięcy. Aby przywrócić prawidłową pracę osi gonadalnej próbuje się stosować ze zmiennym szczęściem inhibitor receptora estrogenowego klomifen lub tamoxifen, a także gonadotropinę kosmówkową ( HCG ). Różnica w działaniu inhibitorów receptora estrogenowego a HCG jest zasadnicza. Klomifen lub tamoxifen odblokowuje przysadkę głównie poprzez receptory zlokalizowane w mózgu. W założeniu odblokowanie przysadki ma przebiegać w sposób łagodny, nieco wydłużony w czasie, korygując zaburzoną oś gonadalną w sposób naturalny tj. wzrost produkcji hormonów podwzgórza i przysadki ma naturalnie stymulować komórki Leydiga jąder do produkcji naturalnego testosteronu. Z goła odmiennie działa HCG, bowiem zastępuje tutaj hormony przysadki i w sposób sztuczny oraz bezpośredni, intensywnie stymuluje komórki Leydiga do produkcji testosteronu. Efektem zbyt długiego podawania HCG może stać się uśmiercenie komórek Leydiga. Zatem istnieje możliwość uzyskania efektu odwrotnego do założonego. Można także zastosować tzw. terapię kontrolowanego stosowania naturalnego testosteronu w postaci iniekcji w systematycznie zmniejszanych dawkach, aż do całkowitego odstawienia. Alternatywę może stanowić mesterolon, który jako syntetyczna pochodna dihydrotestosteronu, nie blokuje przysadki, nie ulega również aromatyzacji do estrogenów i pozwala w kombinacji z np. inhibitorami receptora estrogenowego przetrwać ten trudny okres spadku testosteronu we krwi po nagłym odstawieniu anabolików. Mesterolon po modyfikacjach poprawiających jego wchłanialność i dodatkowo zmniejszeniu jego szybkiego metabolizmu, posiada w przeciwieństwie do innych anabolików stosunkowo niewielki toksyczny wpływ na wątrobę.

Kolejnym działaniem niepożądanym jest pojawienie się w miarę stosowania niektórych anabolików uporczywej ginekomastii tj. rozrostu tkanki gruczołowej piersi. Każdy mężczyzna może inaczej reagować w kwestii pojawienia się ginekomastii w trakcie stosowania anabolików. Wszystko jest uzależnione od genetycznie uwarunkowanej predyspozycji do nadmiernej aktywności aromatazy w sutkach, która przekształcając testosteron w estradiol w sutku, sprzyja powstaniu ginekomastii. Leczenie opiera się na blokerach aromatazy lub wspomnianym wcześniej tamoxifenie.

W trakcie stosowania sterydów anabolicznych mogą pojawić się śmiertelnie groźne powikłania m.in. ciężkie uszkodzenia serca (kardiomiopatia rozstrzeniowa posterydowa), ciężkie uszkodzenie wątroby (rak wątroby, uszkodzenie specyficznie związane ze stosowaniem anabolików o nazwie peliosis). Sterydy zaburzają prawidłową produkcję kolagenu, czyli budulca ścięgien, stawów, więzadeł. Grozi to poważnymi kontuzjami typu zerwanie więzadła, ścięgna, pęknięcie mięśnia pomimo dużej masy mięśniowej. Zaburzona jest także produkcja kolagenu stanowiącego ściany naczyń krwionośnych, co może doprowadzić do udaru krwotocznego, krwotoku wewnętrznego czy przedłużającego się krwawienia podczas zabiegów operacyjnych. Przeciwstawnie na aparat więzadłowo-kostno-stawowy działa hormon wzrostu, który buduje zarówno tkankę mięśniową i łącznotkankową, redukując przy tym tkankę tłuszczową.

Niestety pomimo wielu zalet, hormon wzrostu posiada też sporo nieuniknionych wad, do których zalicza się przerost organów wewnętrznych np. serca, zaburzenia gospodarki węglowodanowej, wzrost ryzyka nowotworowego, przyspieszone starzenie się organizmu. Ogromnym problemem przy dopingu anabolikami może stać się postępujący zanik tkanki jądrowej, upośledzenie spermatogenezy i niepłodność. Niestety nie zawsze można farmakologicznie w pełni przywrócić płodność. Jeśli klomifen czy tamoxifen okażą się nieskuteczne w pierwszym etapie należy włączyć przez okres paru miesięcy HCG. Czasami taka terapia poprawia parametry nasienia, a jeśli i to nie wystarczy, należy dołączyć do HCG menotropinę i stosować razem przez okres następnych kilku miesięcy. Jeśli parametry nasienia w dalszym ciągu są niezadowalające, pozostaje metoda zapłodnienia in vitro lub metoda pozaustrojowego wprowadzenia plemnika do cytoplazmy komórki jajowej. Ciekawostkę stanowi fakt występowania zaburzeń płodności w obliczu przyjmowania często w nadmiernych ilościach sterydów anabolicznych lub nawet naturalnego testosteronu. Okazuje się bowiem, że owszem stężenie testosteronu lub pochodnych we krwi może znacznie przekraczać dopuszczalną normę, ale pamiętać należy, że większość anabolików hamuje oś gonadalną. Brak przysadkowego FSH znacznie obniża lokalne stężenie białka ABP w jądrach, które wiążąc testosteron w pobliżu komórek produkujących plemniki, tworzy niezwykle specyficzne mikrośrodowisko ze znaczną, lokalną koncentracją testosteronu, wielokrotnie przekraczającą stężenia we krwi. Brak odpowiedniej koncentracji testosteronu w jądrach z powodu spadku białka ABP oznacza spadek produkcji plemników.

W artykule opisano różne zaburzenia niedoboru testosteronu, o różnych mechanizmach ich powstania oraz pokrótce nakreślono sposób farmakologicznego korygowania tych zaburzeń.